Ubat barah menunjukkan janji dalam percubaan keselamatan penyakit Parkinson
Nilotinib, ubat yang telah disetujui oleh pengawal selia untuk rawatan leukemia, telah menunjukkan janji dalam percubaan klinikal kecil orang dengan penyakit Parkinson.
Tujuan utama percubaan ini adalah untuk menilai keselamatan dan toleransi ubat yang dipakai semula dan bagaimana ia bertindak di dalam badan pada orang dengan penyakit Parkinson yang agak teruk.
Tujuan kedua adalah untuk menyelidiki kesan nilotinib pada bahan tertentu yang difikirkan oleh saintis sebagai penanda bio berguna untuk mengesan kemajuan penyakit dan keberkesanan terapi.
Biomarker ini merangkumi produk metabolisme dopamin dan tahap alpha-synuclein dan tau - dua protein yang terbentuk di otak dalam penyakit Parkinson. Doktor dapat mengukur biomarker dengan mengambil sampel cecair serebrospinal melalui tusukan lumbal.
Penyiasat percubaan, dari Pusat Perubatan Universiti Georgetown (GUMC) di Washington DC, juga mengesan perubahan gejala Parkinson motor dan bukan motor pada pelbagai peringkat selama percubaan 15 bulan.
Mereka menerangkan kaedah dan penemuan baru-baru ini Neurologi JAMA kertas kajian.
"Menentukan keselamatan nilotinib pada orang dengan Parkinson adalah objektif utama kami," kata pengarang kajian kanan Charbel Moussa, yang merupakan profesor neurologi bersekutu di GUMC dan pengarah Program Neuroterapi Translasionalnya.
Gejala dan ciri khas Parkinson
Penyakit Parkinson timbul ketika sel otak yang menghasilkan dopamin, utusan kimia yang membantu mengawal pergerakan, berhenti bekerja dan mati.
Penyakit ini menimbulkan gejala motorik, atau pergerakan, gejala dan gejala bukan motor.
Gejala motor termasuk gegaran, kelambatan, kekakuan, dan kesukaran keseimbangan. Gejala bukan penyakit penyakit Parkinson termasuk kemurungan, masalah ingatan, perubahan emosi, dan sembelit.
Kerana Parkinson adalah penyakit seumur hidup, tanpa henti, progresif, gejala secara beransur-ansur bertambah lama
Tidak ada dua orang dengan Parkinson yang mempunyai simptom yang sama, dan sukar untuk meramalkan gejala mana yang akan muncul dan kapan dan seberapa cepat mereka akan berkembang pada individu.
Menurut Yayasan Parkinson, sekitar 60,000 orang mendapat diagnosis Parkinson setiap tahun di Amerika Syarikat, di mana hampir 1 juta hidup dengan penyakit ini.
Parkinson biasanya menyerang orang selepas usia 60 tahun dan lebih biasa pada lelaki berbanding wanita. Seiring dengan gejala yang timbul, mereka boleh mengganggu kehidupan seharian dan kemampuan menjalani kehidupan yang bebas.
Salah satu ciri biologi penyakit Parkinson adalah pengumpulan protein alpha-synuclein yang dilipat dengan teruk di kawasan otak yang terjejas. Ahli patologi dapat melihat gumpalan ini dalam tisu otak postmortem orang yang menghidap penyakit Parkinson.
Potensi nilotinib
Pentadbiran Makanan dan Dadah (FDA) telah meluluskan nilotinib untuk rawatan jenis leukemia myeloid tertentu pada kanak-kanak.
Moussa dan rakan-rakannya berminat dengan potensi penggunaan semula ubat tersebut untuk digunakan dalam rawatan penyakit Parkinson.
Dalam makalah kajian mereka, mereka memetik laporan penyelidikan tentang bagaimana dosis rendah nilotinib memasuki otak dan mengurangkan protein alpha-synuclein dan tau pada model neurodegenerasi haiwan.
Di samping itu, mereka merujuk kepada kajian lain yang mendapati "bahawa nilotinib dapat meningkatkan metabolisme dopamin dan berpotensi merawat gejala motor dan bukan motorik [penyakit Parkinson]."
Untuk percubaan baru, pasukan secara rawak memberikan 75 peserta usia rata-rata 68.4 tahun dengan penyakit Parkinson yang sederhana untuk tiga kumpulan.
Satu kumpulan menerima 150 miligram (mg), dan satu lagi menerima 300 mg nilotinib sehari. Kumpulan ketiga mendapat plasebo. Ini adalah dos yang lebih rendah daripada dos 300 mg dua kali sehari yang diterima oleh pesakit barah.
Peserta mengambil dos ubat oral atau plasebo setiap hari selama 12 bulan. Selepas ini, mereka menjalani tempoh "pencucian" tanpa nilotinib atau plasebo selama 3 bulan.
Baik peserta maupun pentadbir mengetahui individu mana yang menerima plasebo dan yang menerima ubat aktif sehingga akhir tempoh percubaan setiap peserta. Tujuan pengaburan dua kali ini adalah untuk mengelakkan bias dalam melaporkan hasilnya.
Nilotinib ‘cukup selamat’
Hasil kajian menunjukkan bahawa dos 150 mg dan 300 mg nilotinib "cukup selamat." Walau bagaimanapun, orang dalam dua kumpulan nilotinib mengalami kesan sampingan yang lebih teruk daripada yang terdapat dalam kumpulan plasebo.
Nilotinib menyekat Abl tirosin kinase, yang merupakan protein penting untuk fungsi sel. Kerana itu, FDA menghendaki nilotinib membawa amaran kotak hitam mengenai risiko kematian mendadak akibat kesan ini. Walau bagaimanapun, amaran ini berkaitan dengan dos yang lebih tinggi dalam rawatan leukemia dan bukan dengan dos yang lebih rendah yang digunakan para penyiasat dalam percubaan penyakit Parkinson.
"Kajian kami menunjukkan bahawa pada dosis yang lebih rendah ini," kata Moussa, "nilotinib sepertinya tidak menyebabkan penghambatan Abl, menunjukkan bahawa ia tidak seharusnya mempunyai masalah keselamatan yang sama yang berpotensi dikaitkan dengan penghambatan Abl seperti yang mungkin terjadi pada dosis yang lebih tinggi. "
Ketika mereka memeriksa potensi biomarker, pasukan mendapati bahawa peserta yang mengambil nilotinib mempunyai tahap alpha-synuclein dan tau yang lebih rendah.
"Secara individu, ini adalah penemuan yang sangat penting, tetapi secara bersama-sama, ini bermaksud bahawa pelepasan protein neurotoksik ini mungkin tidak bergantung sepenuhnya pada penghambatan Abl - kinase tirosin atau mekanisme alternatif mungkin terlibat," jelas Moussa.
Dia dan rakannya juga mendapati tahap metabolit dopamin yang lebih tinggi - biasanya lebih daripada 50% - pada peserta yang mengambil nilotinib. Ini menunjukkan bahawa kerana ubat itu membersihkan protein toksik, otak mereka dapat menggunakan dopamin mereka sendiri dengan lebih baik.
Kesan pada gejala motor, bukan motor
Hasil lain menunjukkan bahawa nilotinib dapat memperlambat perkembangan gejala bukan motor berbanding dengan plasebo. Gejala menjadi semakin teruk dalam tempoh kajian kumpulan plasebo.
Ketika mereka melihat kesan pada gejala motor, para penyelidik mendapati bahawa semua kumpulan bertambah baik setelah 6 bulan mengambil dos mereka. Walau bagaimanapun, pada ujian 12 dan 15 bulan, mereka yang mengambil dos 300 mg dan plasebo nampaknya tetap stabil, sedangkan mereka yang mengambil dos nilotinib 150 mg bertambah baik selama 15 bulan.
Dr. Fernando L. Pagan adalah penyiasat percubaan utama dan pengarang pertama kajian ini. Dia juga profesor neurologi di GUMC dan pengarah perubatan dalam Program Neurotherapeutics Translasionalnya.
Dia mengatakan bahawa mereka melihat peningkatan keseluruhan gejala motor pada peserta yang mengambil nilotinib berbanding dengan kumpulan plasebo. Kumpulan nilotinib juga mendapat skor yang lebih tinggi dalam ukuran kualiti hidup semasa percubaan.
Dia menambah bahawa penyelidik perlu menjalankan kajian yang lebih luas pada populasi yang lebih pelbagai untuk mengesahkan hasil ini.
"Ini adalah pemerhatian penting yang menunjukkan bahawa nilotinib menstabilkan penyakit - kesan perubahan penyakit yang berpotensi yang belum kita perhatikan dengan agen lain."
Prof Fernando L. Pagan
