ALS: Bagaimana protein 'toksik' dapat melindungi neuron
Para penyelidik kini telah menyiasat mekanisme protein yang disebut SOD1 yang diketahui berperanan dalam sklerosis lateral amyotrophic, dan mereka menemui beberapa penemuan yang mengejutkan.
Para saintis mendapati bahawa walaupun agregat kecil SOD1 dapat mendorong penyakit neurologi, ada kemungkinan agregat yang lebih besar dapat membantu melindungi neuron.
Pengarang kajian utama Cheng Zhu, Ph.D. - dari University of North Carolina di Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - dan rakan-rakan baru-baru ini melaporkan hasilnya di Prosiding Akademi Sains Nasional.
Sklerosis lateral amyotrophic (ALS), juga dikenali sebagai penyakit Lou Gehrig, adalah penyakit neurodegeneratif yang dianggarkan mempengaruhi sekitar 14.000-15.000 orang di Amerika Syarikat.
Di ALS, neuron motor - yang merupakan sel saraf yang mengawal pergerakan otot sukarela - secara beransur-ansur akan merosot. Ketika penyakit itu berlangsung, gejala akan bertambah buruk, dan orang yang menderita keadaan akhirnya kehilangan kemampuan untuk berjalan, bercakap, dan bernafas.
Tidak ada penawar untuk ALS, dan mayoritas orang dengan keadaan itu meninggal akibat kegagalan pernafasan. Ini paling kerap berlaku dalam masa 3-5 tahun sejak permulaan gejala.
Punca sebenar ALS masih belum jelas, tetapi para penyelidik telah mengenal pasti mutasi pada gen SOD1 sebagai kemungkinan penyebabnya.
Kajian menunjukkan bahawa mutasi ini membawa kepada pengeluaran protein SOD1 toksik, dan ini membentuk agregat berserat yang dapat memusnahkan neuron motorik.
Trimer, fibril, dan neuron
Seperti yang dijelaskan oleh Zhu dan rakan sekerja, terdapat dua jenis agregat berserat yang terbentuk oleh protein SOD1: agregat kecil, yang hanya terdiri daripada beberapa protein SOD1; dan agregat yang lebih besar, atau fibril, yang terdiri daripada beberapa protein SOD1.
Dalam kajian sebelumnya, pasukan mendapati bahawa agregat berserat yang terbuat dari hanya tiga protein SOD1 - disebut sebagai "trimer" - dapat memusnahkan sel-sel seperti neuron motor. Bukti untuk ketoksikan fibril yang lebih besar, bagaimanapun, jarang, dengan banyak kajian gagal menunjukkan bahawa mereka menyebabkan bahaya pada neuron.
Lebih-lebih lagi, pasukan menyatakan bahawa ubat-ubatan yang dikembangkan untuk membersihkan agregat berserat yang lebih besar dari neuron motor tidak menunjukkan kejayaan dalam ujian klinikal.
Ini menimbulkan persoalan: adakah agregat berserat yang lebih besar sungguh penyebab kematian neuronal? Untuk mengetahui, Zhu dan rakan sekerja berusaha untuk membandingkan kesan perapi dan fibril yang lebih besar pada neuron - tetapi ini bukan tanpa masalah.
"Satu cabaran," catatan Zhu, "adalah struktur yang lebih kecil seperti pemangkas cenderung ada hanya sementara dalam perjalanan untuk membentuk struktur yang lebih besar."
"Tetapi kami dapat menemui mutasi SOD1," tambahnya, "yang menstabilkan struktur trimer dan mutasi lain yang mendorong penciptaan fibril yang lebih besar dengan mengorbankan struktur yang lebih kecil."
"Oleh itu, kami dapat memisahkan kesan kedua-dua spesies protein ini."
Fibril yang lebih besar melindungi, tidak memusnahkan
Dalam kajian mereka, para penyelidik menilai kesan protein SOD1 mutan pada sel yang meniru neuron motorik yang musnah pada orang dengan ALS.
Berbanding dengan sel-sel seperti neuron motor yang memiliki protein SOD1 normal, para saintis mendapati bahawa protein SOD1 mutan yang terutama membentuk trimer membunuh sel-sel seperti neuron motor.
"Melihat pelbagai mutan SOD1, kami melihat bahawa tahap ketoksikan berkorelasi dengan tahap pembentukan trimer," kata Zhu.
Namun, mereka mendapati bahawa apabila SOD1 mutan menghasilkan protein membentuk fibril yang lebih besar yang menekan trimer, fungsi sel seperti neuron motor dapat dibandingkan dengan sel dengan SOD1 normal. Ini menunjukkan bahawa fibril yang lebih besar melindungi neuron, bukan memusnahkannya.
Menurut para penyelidik, penemuan ini menunjukkan bahawa mempromosikan pembentukan fibril di otak mungkin merupakan rawatan berpotensi untuk ALS yang dipicu oleh mutasi pada gen SOD1.
Dan kemungkinan faedahnya mungkin tidak terhad kepada ALS; sejumlah penyakit neurodegeneratif - termasuk penyakit Parkinson dan penyakit Alzheimer - didorong oleh agregat jenis fibril.
"Walaupun ALS yang berkaitan dengan SOD1 mewakili sebahagian kecil dari semua kes ALS, mengungkap asal-usul neurotoksisitas dalam agregasi SOD1 dapat menjelaskan penyebab yang mendasari seluruh kelas penyakit neurodegeneratif."
Pengarang kanan Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Para penyelidik kini merancang untuk mengetahui lebih lanjut mengenai bagaimana protein SOD1 mutan menghasilkan trimer dan mengenal pasti ubat-ubatan yang dapat menyekat pembentukannya.
