Mengapa beberapa barah payudara menjadi tahan terhadap rawatan?
Sebilangan besar barah payudara adalah positif reseptor estrogen, yang bermaksud bahawa isyarat yang diterima dari estrogen, hormon, mendorong pertumbuhan tumor. Untuk menghentikan barah ini daripada merebak, perencat estrogen biasanya diresepkan. Tetapi apa yang berlaku apabila tumor mengalami ketahanan terhadap rawatan?
Kajian menunjukkan bahawa "kira-kira 70 peratus" dari semua kanser payudara adalah positif reseptor estrogen (positif ER).
Jenis kanser ini biasanya dirawat dengan ubat - seperti tamoxifen dan fulvestrant - yang menurunkan tahap hormon atau menghalang reseptor estrogen untuk mencegah tumor merebak. Ini dikenali sebagai terapi endokrin.
Namun, sekitar sepertiga orang yang dirawat dengan ubat-ubatan ini mengalami ketahanan terhadap mereka, yang memberi kesan negatif kepada peluang mereka untuk bertahan hidup. Mekanisme yang mendasari ketahanan tumor terhadap terapi tidak difahami dengan baik dan saat ini menimbulkan cabaran besar.
Namun, baru-baru ini, pakar dari Institut Kanser Dana-Farber di Boston, MA, telah membuat kemajuan yang signifikan dalam mengungkap apa yang sebenarnya berlaku pada tubuh orang yang tidak menjalankan terapi endokrin.
Dr. Myles Brown - pengarah Pusat Epigenetik Kanser Fungsional di Institut - dan rakan-rakannya menyiasat bagaimana mutasi gen tertentu menjadikan sel barah lebih tahan, memudahkan metastasis. Penemuan mereka, para saintis berharap, akhirnya dapat membawa kepada pendekatan yang lebih berkesan bagi pesakit yang tidak memberikan respons yang baik terhadap rawatan tradisional.
Hasil kajian pasukan diterbitkan dalam jurnal Sel Kanser.
Mutasi yang menghalang rawatan
Dalam kajian sebelumnya, Dr. Rinath Jeselsohn - yang juga mengetuai penyelidikan baru - dan bekas pasukan melihat bahawa mutasi gen reseptor estrogen sel-sel kanser sebahagian besarnya bertanggungjawab terhadap ketahanan kanser terhadap rawatan.
Pada kesempatan itu, para saintis memerhatikan mutasi ini pada tumor metastatik pada wanita yang telah menerima terapi endokrin dan tidak bertindak balas terhadapnya.
Berikutan penemuan ini, Dr. Jeselsohn dan rakan-rakannya menganalisis mutasi ini menggunakan model makmal kanser payudara positif ER, dengan menyatakan bahawa mereka menyokong ketahanan kanser terhadap ubat tamoxifen dan fulvestrant.
Kajian baru itu menunjukkan mekanisme tambahan yang belum diketahui oleh penyelidik sebelumnya.
Selain memungkinkan tumor beradaptasi dengan kekurangan estrogen, mutasi genetik juga bertanggung jawab untuk mengaktifkan gen yang memungkinkan tumor barah menyebar lebih jauh.
Mutasi semacam itu - yang membolehkan gen memperoleh fungsi yang mengejutkan dan baru - disebut sebagai mutasi neomorfik.
Oleh itu, kesan mutasi genetik adalah dua kali ganda, yang membolehkan tumor barah melakukan dua "garis serangan" yang berbeza pada masa yang sama.
"[E] walaupun terapi ubat memilih tumor yang dapat tumbuh tanpa estrogen," jelas Dr. Brown, "mutasi juga memberikan kelebihan metastatik pada tumor."
Terapi gabungan untuk barah tahan
Sebaik sahaja mereka mengetahui kesan mutasi pada tumor barah payudara, Dr. Brown dan rakan-rakannya beralih ke alat penyunting gen moden - iaitu CRISPR-Cas9 - untuk menentukan dengan tepat gen mana yang menjadi inti dari perubahan yang berkaitan dengan reseptor estrogen.
Ini mengungkapkan bahawa satu gen khususnya, yang disebut CDK7, mungkin cocok untuk menjadi sasaran rawatan barah baru. Gen ini biasanya mengekod enzim yang bergantung pada klinase 7.
Dr. Brown dan pasukan mengambil perhatian khusus terhadap potensi gen ini sebagai sasaran kerana penyelidikan yang ada telah menemukan cara untuk menyekat ekspresi CDK7.
Nathanael Gray, juga dari Dana-Farber Cancer Institute, bereksperimen dengan inhibitor untuk CDK7 beberapa tahun yang lalu. Inhibitor eksperimen ini disebut THZ1, dan ini menunjukkan potensi sebagai bantuan untuk fulvestrant ubat.
Kombinasi fulvestrant dan THZ1 berkesan baik dalam kultur sel kanser payudara ER-positif dan pada model haiwan penyakit ini, memperlambat pertumbuhan tumor dengan ketara.
Brown dan rakan-rakannya percaya bahawa dengan menggabungkan dua dan dua, seperti yang ada, melalui penemuan gabungan semua kajian ini yang diketuai oleh Institut Kanser Dana-Farber, pakar mungkin dapat merancang rawatan yang berkesan untuk barah payudara positif ER yang tidak bertindak balas terhadap terapi endokrin sahaja.
"Hasil ini menyokong potensi kombinasi ini sebagai strategi terapi untuk mengatasi ketahanan endokrin yang disebabkan oleh mutan ER," kata para penyelidik.
Dr. Jeselsohn dan rakan-rakannya kini sedang berusaha untuk mengembangkan penghambat CDK7 yang sesuai, dan mereka "berharap dapat menguji ubat-ubatan ini dan mengembangkan percubaan klinikal untuk pesakit dengan kanser payudara metastatik positif ER."
