Kanser: Sebatian baru meningkatkan kemoterapi, mencegah ketahanan terhadap rawatan
Para penyelidik mungkin telah menemui cara untuk menghentikan sel-sel barah daripada mempertahankan diri daripada kemoterapi. Dalam kajian tikus baru, menyekat jalan pembaikan DNA menghalang sel-sel barah bertahan atau menjadi tahan terhadap rawatan.
Graham Walker, Profesor Biologi Penyelidikan Persatuan Kanser Amerika di Massachusetts Institute of Technology (MIT) di Cambridge, adalah salah seorang pengarang kanan makalah baru itu.
Dalam penyelidikannya yang lalu, Prof Walker mengkaji proses pembaikan DNA yang bergantung pada sel barah untuk mengelakkan kerosakan kemoterapi. Proses ini dipanggil translesion synthesis (TLS).
Seperti yang dijelaskan oleh para penyelidik, sel yang sihat biasanya dapat memperbaiki DNA dengan menghilangkan kerosakan DNA dengan tepat.
Namun, apabila sel menjadi barah, sel tidak lagi bergantung pada sistem pembaikan biasa ini. Sebaliknya, mereka menggunakan TLS, yang kurang tepat.
Secara khusus, TLS menggunakan polimerase DNA TLS khusus. Polimerase adalah enzim yang dapat membuat salinan DNA. Polimerase DNA normal menyalin DNA dengan tepat, tetapi polimerase DNA TLS meniru DNA yang rosak dengan cara yang kurang tepat.
Mengapa ubat kemoterapi memerlukan peningkatan
Proses replikasi DNA yang "tidak sempurna" ini pada dasarnya membawa kepada mutasi yang menjadikan sel barah tahan terhadap rawatan yang merosakkan DNA di masa depan.
"Oleh kerana polimerase DNA TLS ini benar-benar terdedah kepada ralat, mereka bertanggungjawab untuk hampir semua mutasi yang disebabkan oleh ubat-ubatan seperti cisplatin," jelas penulis kajian senior Michael Hemann, seorang profesor biologi bersekutu di MIT.
Cisplatin adalah ubat kemoterapi yang diresepkan oleh doktor untuk merawat pelbagai bentuk barah, termasuk "barah pundi kencing, kepala dan leher, paru-paru, ovari, dan testis."
Ia berfungsi dengan mengganggu pembaikan DNA, menyebabkan kerosakan DNA, dan akhirnya menyebabkan kematian sel barah.
Walau bagaimanapun, sel barah sering tahan terhadap cisplatin. Ubat ini juga mempunyai banyak kesan sampingan, seperti "masalah ginjal yang teruk, reaksi alergi, penurunan imuniti terhadap jangkitan, gangguan gastrousus, pendarahan, dan pendengaran."
Inilah sebabnya mengapa, dalam kajian baru itu, para saintis berusaha untuk meningkatkan kekuatan ubat ini. "Sudah terbukti bahawa dengan kemoterapi garis depan ini yang kami gunakan, jika mereka tidak menyembuhkan anda, ia akan menjadikan anda lebih teruk," kata Hemann.
"Kami berusaha menjadikan terapi berfungsi dengan lebih baik, dan kami juga ingin membuat tumor sensitif berulang terhadap terapi setelah dosis berulang," tambahnya.
Pei Zhou, seorang profesor biokimia di Duke University di Durham, NC, dan Jiyong Hong, seorang profesor kimia di Duke University, juga merupakan pengarang kanan kajian baru, yang kini muncul dalam jurnal Sel.
1 ubat daripada 10,000 meningkatkan cisplatin
Hemann, Prof. Walker, dan rakan-rakan mereka memulai dengan beralih ke beberapa penyelidikan sebelumnya yang mereka lakukan hampir sedekad yang lalu.
Pada masa itu, mereka menerbitkan dua kajian yang menguraikan mekanisme yang bermain di TLS. Mereka menunjukkan bahawa, agar cisplatin berfungsi, TLS harus terganggu.
Secara khusus, mereka mendapati bahawa mengurangkan ekspresi TLS polimerase Rev1 menggunakan gangguan RNA menjadikan ubat cisplatin jauh lebih efektif dalam memerangi limfoma dan barah paru-paru pada model tikus, mencegah tumor berulang menjadi tahan terhadap rawatan.
Dalam kajian baru, mereka memeriksa sekitar 10.000 sebatian ubat yang berpotensi mengganggu proses TLS.
Mereka akhirnya menemui ubat yang mengikat erat pada Rev1 dan menghalangnya daripada berinteraksi dengan polimerase dan protein lain yang diperlukan agar TLS berlaku.
Para penyelidik menguji sebatian ini dalam kombinasi dengan cisplatin dalam pelbagai jenis sel barah manusia dan mendapati bahawa kombinasi tersebut memusnahkan lebih banyak sel barah daripada ubat kemoterapi sahaja.
Juga, sel-sel barah yang bertahan hidup cenderung untuk membentuk mutasi baru yang akan menjadikannya tahan terhadap rawatan.
"Kerana penghambat novel [TLS] ini menargetkan kemampuan mutagenik sel barah untuk melawan terapi," jelas penulis bersama kajian dan penyelidik pasca doktoral MIT Nimrat Chatterjee, "ia berpotensi mengatasi masalah kambuh barah, di mana barah terus berkembang dari baru mutasi dan bersama-sama menimbulkan cabaran besar dalam rawatan barah. "
Kompaun ‘meningkatkan pembunuhan sel barah’
Seterusnya, para saintis menguji kombinasi ubat dalam model tikus melanoma dengan sel barah manusia dan melihat bahawa tumor menyusut lebih banyak ketika para saintis merawatnya dengan kombinasi ubat daripada hanya dengan cisplatin.
"Sebatian ini meningkatkan pembunuhan sel dengan cisplatin dan mencegah mutagenesis, seperti yang kami harapkan daripada menyekat jalan ini."
Prof Graham Walker
Pada masa akan datang, para penyelidik merancang untuk mengkaji mekanisme di sebalik kesan gabungan ini. Mereka bertujuan untuk mula mengujinya pada manusia.
"Itu objektif utama masa depan, untuk mengenal pasti dalam konteks mana terapi kombinasi ini akan berfungsi dengan sangat baik," kata Hemann.
"Kami berharap bahawa pemahaman kami tentang bagaimana ini berfungsi dan ketika mereka bekerja bertepatan dengan perkembangan klinikal sebatian ini, jadi pada masa ia digunakan, kami akan memahami [orang] mana yang harus diberikan kepada mereka . "
