Mengapa antidepresan gagal untuk sesetengah orang?
Penyelidikan telah menunjukkan penjelasan biologi mengapa sebilangan orang yang mengalami kemurungan tidak bertindak balas terhadap kelas antidepresan yang biasa diresepkan oleh doktor. Ini berkaitan dengan perbezaan mendasar pada sel-sel saraf yang menghasilkan dan menggunakan serotonin.
Serotonin adalah utusan kimia yang memberi kesan besar kepada perasaan kebahagiaan dan kesejahteraan.
Para saintis telah lama mengesyaki bahawa gangguan dalam rangkaian otak serotonin adalah faktor utama dalam gangguan kemurungan utama. Inhibitor pengambilan serotonin selektif (SSRI) adalah golongan ubat yang berupaya untuk mengatasi gangguan ini dengan meningkatkan tahap serotonin pada persimpangan saraf.
Walau bagaimanapun, atas sebab yang tidak jelas, SSRI tidak berfungsi untuk sekitar 30 peratus orang yang mengalami kemurungan utama. Kini, penyelidik dari Institut Pengajian Biologi Salk di La Jolla, CA, dan Mayo Clinic di Rochester, MN, mungkin telah menyelesaikan misteri tersebut.
A Psikiatri Molekul makalah menerangkan bagaimana, dengan mengkaji sel dari beratus-ratus orang dengan kemurungan besar, pasukan menemui perbezaan yang dapat menjelaskan ketahanan terhadap SSRI.
"Hasil ini," kata penulis kajian senior Fred H. Gage, yang merupakan presiden Institut Salk dan juga seorang profesor di Laboratorium Genetik mereka, "menyumbang kepada cara baru untuk memeriksa, memahami, dan mengatasi kemurungan."
Dia dan rakannya percaya bahawa penemuan mereka juga memberikan gambaran mengenai penyakit psikiatri lain yang melibatkan gangguan sistem serotonin otak, seperti skizofrenia dan gangguan bipolar.
Depresi dan tindak balas sel saraf terhadap SSRI
Depresi adalah penyebab utama kecacatan yang mempengaruhi semua usia dan menyumbang secara besar-besaran kepada "beban penyakit global," menurut Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO). Agensi PBB menganggarkan bahawa terdapat sekitar 300 juta orang di seluruh dunia yang hidup dengan keadaan psikiatri yang meluas ini.
Di Amerika Syarikat, National Institutes of Health (NIH) mencadangkan bahawa pada tahun 2017 sekitar 17.3 juta orang dewasa, atau 7.1 peratus daripada semua orang dewasa, dilaporkan mengalami "sekurang-kurangnya satu episod kemurungan utama" dalam 12 bulan sebelumnya.
Untuk kajian baru-baru ini, para saintis mengambil sel kulit dari lebih dari 800 orang dengan kemurungan utama dan mengubah sel menjadi sel stem.
Mereka kemudian membujuk sel-sel induk untuk matang menjadi "neuron serotonergik," yang merupakan sel-sel saraf yang membentuk rangkaian otak untuk menghasilkan dan menggunakan serotonin.
Pasukan membandingkan neuron serotonergik "SSRI bukan responden" dengan "SSRI responden." Bukan responden adalah individu yang mengalami kemurungan yang gejalanya tidak menunjukkan peningkatan, sementara responden adalah mereka yang gejalanya menunjukkan peningkatan yang paling dramatik terhadap rawatan dengan SSRI.
Dalam karya sebelumnya, para penyelidik telah menunjukkan bahawa sel dari SSRI bukan responden mempunyai lebih banyak reseptor serotonin, menyebabkan mereka terlalu banyak bertindak balas terhadap utusan kimia.
Perbezaan struktur dalam sel saraf
Kajian baru meneroka aspek yang berbeza dari tindak balas SSRI pada tahap sel. Ia tidak menemukan perbezaan antara sel responder SSRI dan sel bukan responden dari segi biokimia serotonin. Namun, ia mendedahkan beberapa perbezaan struktur asas dalam sel.
Perbezaan ini dalam bentuk dan pertumbuhan neurit - atau unjuran - yang membawa isyarat ke dan dari sel saraf.
Perkembangan sistem saraf bergantung pada kawalan ketat pertumbuhan neurit. Gangguan proses ini, menurut kajian 2018, dapat menyebabkan "gangguan perkembangan dan neurologi."
Pasukan ini mendapati bahawa sel-sel saraf SSRI yang tidak mempunyai tindak balas mempunyai neurit yang lebih lama daripada yang terdapat pada responden SSRI. Analisis genetik juga menemui ungkapan gen yang jauh lebih lemah PCDHA6 dan PCDHA8 di sel-sel yang tidak bergerak balas.
Kedua-dua gen ini tergolong dalam keluarga protokadherin dan memainkan peranan penting dalam pertumbuhan dan pembentukan sel saraf dan rangkaian otak.
Semasa mereka membungkam PCDHA6 dan PCDHA8 dalam neuron serotonergik yang sihat, para penyelidik mendapati bahawa ini juga tumbuh neurit panjang yang luar biasa, sama seperti sel-sel saraf SSRI yang tidak bertindak balas.
Memiliki neurit dengan panjang yang salah dapat mengganggu komunikasi dalam rangkaian otak serotonin dengan beberapa kawasan mempunyai lalu lintas yang terlalu banyak dan yang lain tidak mencukupi. Ini dapat menjelaskan, kata pasukan, mengapa SSRI kadang-kadang gagal merawat kemurungan utama.
"Makalah ini," Prof Gage menyimpulkan, "bersama dengan yang lain yang kami terbitkan baru-baru ini, tidak hanya memberikan pandangan mengenai rawatan biasa ini tetapi juga menunjukkan bahawa ubat lain, seperti antagonis serotonergik, dapat menjadi pilihan tambahan bagi beberapa pesakit."
Pasukan ini sekarang berhasrat untuk melihat lebih dekat peranan dua gen protokadherin dalam SSRI yang tidak bertindak balas.
"Dengan setiap kajian baru, kami mendekati pemahaman yang lebih lengkap mengenai rangkaian saraf yang kompleks yang mendasari penyakit neuropsikiatrik, termasuk kemurungan utama."
Prof Fred H. Gage
