Serangan dua kali dengan dua ubat yang ada memusnahkan barah paru-paru
Penyelidikan yang menyimpulkan menyimpulkan bahawa penggunaan dua ubat yang ada berjaya merawat barah paru-paru tertentu. Kajian ini menyelami kit survival molekul tumor paru-paru.
Kanser paru-paru kini menjadi penyebab utama kematian akibat barah di Amerika Syarikat, yang bertanggungjawab untuk hampir 160.000 kematian setiap tahun.
Banyak didorong oleh onkogen KRAS. KRAS adalah gen yang penting, tetapi dalam bentuk mutannya, ia merupakan langkah penting dalam penjanaan banyak jenis barah.
Selama lebih dari 30 tahun, onkogen KRAS menjadi tumpuan penyelidikan. Mencari jalan untuk mencabut giginya akan menjadi penting dalam rawatan pelbagai jenis barah.
Sebagai sebahagian daripada usaha ini, dan bukannya menargetkan gen secara langsung, beberapa saintis telah memfokuskan pada jalan yang berkaitan dengan gen yang salah.
Salah satu jalan minat berpusat pada insulin dan faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF-1). Laluan ini membantu mengatur pengambilan nutrien ke dalam sel, membekalkannya dengan tenaga dan bahan mentah yang diperlukannya untuk tumbuh.
Sekiranya bekalan bahan bakar sel tumor dapat terputus, perjalanan seterusnya mungkin akan dihentikan. Walau bagaimanapun, tidak jelas apakah onkogen KRAS bergantung pada jalur tertentu ini, dan, dalam ujian klinikal, hasilnya tidak memberangsangkan.
Sebenarnya, satu kajian pada tikus mendapati bahawa tumor paru-paru sebenarnya menjadi lebih agresif setelah jalan ditekan.
Menyerang laluan berkaitan KRAS
Tidak dapat dipastikan, pasukan dari Boston Children's Hospital di Massachusetts menggunakan pendekatan baru. Dalam kajian tetikus yang disebutkan di atas, jalur isyarat insulin / IGF-1 hanya ditutup sebahagiannya. Namun, dalam kajian terbaru, teknik genetik digunakan yang mematikannya sepenuhnya.
Untuk melakukan ini, para saintis melintasi dua jenis tikus yang diubahsuai secara genetik. Yang pertama adalah model yang digunakan dengan baik untuk barah paru-paru yang didorong oleh KRAS, dan yang lain adalah tikus yang digunakan untuk mengkaji diabetes yang kekurangan isyarat insulin / IGF-1.
Dalam model tikus diabetes, jalur insulin / IGF-1 dibongkar oleh penghapusan dua gen: Irs1 dan Irs2. Ini mengekod protein "penyesuai", yang penting untuk kelancaran jalan insulin / IGF-1.
“Kajian kami menggunakan cara yang kuat untuk menyekat pemberian isyarat insulin / IGF-1 dan menangani persoalan lama mengenai barah paru-paru KRAS-mutan. Apabila anda menggunakan genetik, hasilnya dapat lebih meyakinkan. "
Pengarang kajian kanan Nada Kalaany, Ph.D, penolong profesor di Harvard Medical School, Boston, MA
Dengan menggunakan model baru mereka, para saintis menunjukkan bahawa dengan menekan dua protein penyesuai, isyarat insulin / IGF-1 disekat dan tumor paru-paru ditekan dengan ketara:
"Hampir semua haiwan dalam model barah paru-paru ini biasanya mati dalam 15 minggu selepas pengaktifan KRAS," kata Kalaany. "Tetapi, yang kehilangan kedua Irs1 dan Irs2 baik-baik saja - kita tidak melihat tumor pada 10 hingga 15 minggu."
Penemuan ini penting kerana ubat-ubatan yang menyekat pemberian isyarat insulin / IGF-1 sudah digunakan dan tersedia secara bebas.
Hasilnya diterbitkan minggu ini di Prosiding Akademi Sains Nasional. Walaupun penemuan awal amat diharapkan, para penyelidik mengetahui bahawa masih ada banyak kerja yang perlu dilakukan; barah adalah penyakit yang kompleks dan selalu berubah dengan ketakutan yang menakutkan untuk mengelakkan campur tangan perubatan.
Menghidap barah paru-paru
Untuk melihat sama ada sel barah dapat menelusuri sekatan jalan baru ini, pasukan membiarkan haiwan hidup lebih lama untuk melihat apa yang berlaku seterusnya.
Seperti yang dijelaskan oleh Kalaany, “[S] cukup, sekitar 16 minggu, kami mula melihat beberapa tumor. Oleh itu, kami bertanya, bagaimana sel-sel tumor ini dapat mengatasi kehilangan Irs1 dan Irs2? "
Jawapannya dijumpai dalam tahap blok bangunan selular penting: asid amino. Sel-sel tumor yang kekurangan protein penyesuai gagal memindahkan asid amino ke dalam sel mereka, walaupun terdapat banyak bekalan di luar sel.
"Faktor pertumbuhan, seperti IGF-1, memberitahu sel-sel bahawa nutrien ada," kata Kalaany, "jadi ketika anda menekan isyaratnya, sel-sel tumor tidak mengambil asid amino dan menganggapnya kelaparan."
"Tetapi kami mendapati bahawa sel-sel tumor dapat mengimbangi ini dan memecah protein mereka sendiri untuk menghasilkan asid amino."
Oleh itu, tumor yang digerakkan oleh KRAS mengeluarkan bola lengkung: mereka, sekali lagi, mencari jalan keluar. Dengan memecahkan diri - dalam proses yang dikenali sebagai autophagy - mereka dapat menghasilkan bahan mentah yang mereka perlukan untuk berkembang maju.
Walau bagaimanapun, para penyelidik selangkah lebih maju.
Menuju barah di laluan
Ubat yang menghalang pemecahan protein sudah ada. Ini termasuk klorokuin, yang saat ini terlibat dalam sejumlah percubaan ubat barah, dan bortezomib, yang menyekat proteasom (struktur pencernaan protein) dan sudah digunakan untuk merawat myeloma.
Ketika dua cabang serangan digabungkan, hasilnya lebih menggembirakan. Mereka mendapati bahawa sel tumor yang kekurangan Irs1 dan Irs2 tidak tumbuh dengan baik, dan, ketika penghambat ditambahkan, pertumbuhan berhenti hampir sepenuhnya.
Kajian tambahan kini diperlukan untuk memahami bagaimana kedua-dua jenis ubat ini dapat berinteraksi pada pesakit. Walau bagaimanapun, ini adalah satu kejayaan yang cukup besar, dan para penyelidik sangat bersemangat untuk membawanya ke fasa seterusnya.
"Kerja kami berusaha untuk mengenal pasti ketergantungan metabolisme dan kerentanan pada tumor," kata Kalaany. "Sekiranya kami mengenal pasti kolaborator, kami ingin menjalani percubaan klinikal dalam kanser paru-paru bukan sel kecil yang menggabungkan inhibitor IGF-1 dengan inhibitor autophagy atau inhibitor proteasome."
Dengan menguji tahap pemecahan setiap bahagian kit kelangsungan hidup sel tumor, penyelidik suatu hari akan mengalahkan barah.
