Mensasarkan satu enzim dapat mengobati barah, diabetes, dan kegemukan
Penemuan akrobatik molekul enzim sel utama boleh menyebabkan rawatan baru untuk barah dan penyakit metabolik seperti obesiti dan diabetes.
Enzim sel dipanggil PI3KC2A, dan walaupun para saintis tahu bahawa ia mengawal banyak fungsi sel penting, mereka tetap tidak yakin dengan mekanisme struktur terperinci.
Satu perkara yang mereka tahu adalah bahawa enzim mengawal apa yang berlaku pada membran sel ketika mereka menerima isyarat luaran.
Mereka juga tahu bahawa ia mengawal bagaimana isyarat mempengaruhi proses penting di dalam sel.
Proses-proses ini mengatur, antara lain, bagaimana sel tumbuh, membahagi, dan membezakan.
Sekarang, kertas baru yang terdapat dalam jurnal Sel Molekul menerangkan untuk pertama kalinya bagaimana enzim sel berubah dari keadaan tidak aktif di dalam sel menjadi keadaan aktif dalam membran sel.
Para penyelidik, dari Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) di Berlin, Jerman, bersama-sama dengan rakan-rakan di University of Geneva di Switzerland, telah menyiasat PI3KC2A untuk beberapa waktu.
Karya baru mereka mendedahkan fakta yang tidak diketahui sebelumnya mengenai mekanisme sel penting yang disebut "pengambilan reseptor." Gangguan proses yang melibatkan mekanisme ini terlibat dalam penyakit seperti barah, diabetes, dan gangguan metabolik lain.
Salah seorang penulis kajian kanan, Prof Volker Haucke, dari FMP, mengatakan bahawa penemuan mereka "mungkin memberikan sasaran langsung untuk terapi."
Membran sel adalah sistem dinamik
Membran sel lebih banyak daripada menyatukan kandungan sel. Sekiranya hanya itu yang mereka lakukan, mereka tidak akan lebih dari sekadar kulit yang lembap; tetapi melihat dengan lebih dekat menunjukkan bahawa mereka adalah sistem dinamik yang mengawal ketat masuknya bahan kimia ke dalam dan di luar sel.
Struktur membran sel telah digambarkan sebagai "lautan lipid" yang mengandungi kumpulan protein terapung yang mengendalikan "kebolehtelapan selektif" membran.
Lipid, yang merupakan molekul seperti lemak, juga aktif dalam proses kebolehtelapan. Mereka berfungsi sebagai "molekul suis" untuk lata isyarat kimia yang dihidupkan di dalam sel. Sebilangan besar lata mengawal fungsi penting seperti pertumbuhan sel, pembelahan, dan pembezaan.
Enzim seperti PI3KC2A berperanan dalam penghasilan lipid yang bertindak sebagai pertukaran molekul. Oleh itu, mencari cara untuk menargetkannya boleh menyebabkan ubat-ubatan yang dapat campur tangan dalam proses ini.
Pembezaan sel, misalnya, sangat penting untuk pembentukan saluran darah baru, atau angiogenesis, yang merupakan langkah penting dalam pertumbuhan tumor.
Pengambilan reseptor
Dalam karya sebelumnya, para saintis telah mengetahui banyak mengenai struktur dan biologi sel proses yang melibatkan PI3KC2A, termasuk peranannya dalam pengambilan reseptor.
Mereka telah membuktikan, misalnya, bahawa ligan, atau isyarat kimia luaran, dari luar sel merangsang enzim dengan mengikat protein permukaan yang disebut reseptor. Ligan seperti ini merangkumi insulin dan faktor pertumbuhan yang mencetuskan lata isyarat di dalam sel.
Setelah diaktifkan, PI3KC2A memungkinkan proses yang disebut endositosis di mana beg kecil, atau vesikel, membawa "reseptor terikat ligan" ke dalam sel.
Sebaik sahaja berada di dalam sel, reseptor terikat ligan mencetuskan lata isyarat yang mengawal fungsi sel penting.
Kajian baru ini penting kerana mengungkapkan perubahan terperinci yang dilalui PI3KC2A pada setiap langkah proses ini.
Enzim aktif 'membuka lengannya'
Prof Haucke menjelaskan bahawa salah satu perkara yang mereka dapati adalah bahawa ketika enzim sel, atau kinase, tidak aktif dan berehat di dalam sel, ia kelihatan "bergulung ke atas seolah-olah telah membungkus" lengan "di sekelilingnya."
Dia dan rakannya juga mendapati bahawa enzim hanya aktif apabila dua komponen membran sel berada di tempat yang sama pada masa yang sama.
"Ketika ini terjadi," katanya, "kinase membuka" lengannya, "dan setiap" lengan "mengikat salah satu dari dua komponen tersebut."
Beberapa saat selepas ini, proses akan bermula. Enzim mula membuat banyak molekul isyarat lipid yang kemudian mencetuskan "pengambilan reseptor isyarat aktif" ke bahagian dalam sel. Pada gilirannya, mereka melancarkan lata yang mengatur pertumbuhan, pembelahan, dan pembezaan sel.
Pasukan kini merancang untuk mengenal pasti molekul calon untuk pembangun ubat untuk melangkah lebih jauh.
"Buat pertama kalinya, kami mengendalikan mekanisme, yang akhirnya memungkinkan kami mengubah aktiviti lipid kinase PI3KC2A."
Prof Volker Haucke
