Strategi bertahan sel barah dikalahkan dengan pendekatan baru
Sebilangan barah memerangi rawatan biasa seperti kemoterapi atau radioterapi kerana pelbagai "strategi" mereka untuk bertahan hidup. Tetapi dengan memanipulasi proses selular, para saintis kini telah menemukan cara untuk melewati salah satu mekanisme pemeliharaan diri barah.
Autophagy - istilah yang bermaksud "memakan diri sendiri" dalam bahasa Yunani - biasanya merupakan cara sel untuk tetap teratur dan berfungsi.
Ini disebabkan oleh fakta bahawa ketika autophagy dipicu, sel memecah unsur-unsur yang tidak berguna lagi dan bahan "recycle" untuk digunakan semula.
Proses ini terbukti mempunyai implikasi yang kompleks untuk sel barah; kadang-kadang ia membantu memusnahkan mereka, tetapi pada masa lain ia membantu mereka berkembang maju.
Salah satu cara di mana sel-sel barah menggunakan autophagy "untuk kepentingan mereka sendiri" adalah dengan menghindari apoptosis, atau kematian sel.
Apoptosis dan autophagy kedua-duanya bergantung pada mekanisme serupa untuk memecah bahan selular yang tidak lagi membantu. Tetapi sementara apoptosis mengambil pembongkaran ini sepanjang jalan, akhirnya menyebabkan sel mati, dalam autophagy, kematian ditangguhkan dengan mengitar semula beberapa bahan sel.
Dalam banyak kes, para penyelidik telah menemui bahawa kemoterapi dan radioterapi dapat meningkatkan kehadiran autophagy pada sel barah, yang sebenarnya memungkinkan mereka memasuki mod "hiatus" yang membantu mereka menghindari kematian sel dan meneruskan aktiviti mereka kemudian.
Walaupun para penyelidik telah mengkaji pentingnya perencat autophagy dalam mempromosikan apoptosis, mekanisme asas yang memungkinkan kematian sel berlaku ketika proses kitar semula ini dihambat tetap tidak jelas.
Kini, para penyelidik dari Pusat Kanser University of Colorado di Aurora telah mula mengungkap beberapa mekanisme ini, yang juga memungkinkan mereka mengembangkan strategi baru untuk memintas autophagy sel tumor dan memicu kematian mereka dengan lebih berkesan.
Hasil kajian - yang dipimpin oleh Andrew Thorburn - kini telah diterbitkan dalam jurnal Sel Perkembangan.
Autofag sebagai ‘animasi yang ditangguhkan’
Dalam kajian baru itu, para penyelidik menjelaskan bahawa hubungan misteri antara autophagy dan apoptosis sejauh ini adalah faktor transkripsi FOXO3a, yang merupakan protein yang membawa "petunjuk" mengenai apa yang harus dilakukan pada tahap sel.
"Masalahnya," kata Thorburn, "adalah ini: banyak rawatan anti-kanser mendorong sel-sel barah ke ambang kematian. Tetapi sel menggunakan autophagy untuk memasuki semacam animasi yang ditangguhkan, berhenti sejenak tetapi tidak mati. "
"Kami tidak mahu sel barah berhenti; kita mahu mereka mati. Kami menunjukkan bahawa FOXO3a dapat membuat perbezaan antara kedua-dua hasil ini. "
Andrew Thorburn
Ternyata FOXO3a memainkan peranan penting dalam homeostasis selular yang berkaitan dengan autophagy - iaitu, ia membantu mengatur proses itu. Menariknya, autophagy juga membantu mengatur tahap faktor transkripsi ini.
Dengan kata lain, apabila kehadiran autophagy meningkat, tahap FOXO3a turun, dan ketika autophagy diatur ke bawah, lebih banyak FOXO3a dihasilkan, sehingga meningkatkan proses kitar semula sel. Ini bermakna autofagi tetap pada tahap yang tetap, kadang-kadang walaupun terdapat tindakan ubat kemoterapi.
Penyelidikan sebelumnya yang dilakukan di makmal Thorburn menunjukkan bahawa protein lain - yang dikenali sebagai PUMA - adalah kunci dalam "memberitahu" sel kapan boleh merosakkan diri. Kini, Thorburn dan pasukan juga mendapati bahawa FOXO3a dapat meningkatkan ekspresi gen yang mendorong pengeluaran PUMA.
Singkat cerita, apabila autophagy dihambat, lebih banyak FOXO3a dihasilkan, dan apabila itu berlaku, tahap FOXO3a yang meningkat membantu meningkatkan kehadiran autophagy dalam sel barah lagi. Tetapi pada masa yang sama, faktor transkripsi meningkatkan kehadiran PUMA, yang mendorong kematian sel.
Mekanisme mencadangkan terapi kombinasi
Setelah penemuan ini, para saintis tertarik untuk melihat apakah mereka dapat menggunakan mekanisme ini untuk membuat sel-sel barah lebih rentan terhadap apoptosis. Strategi mereka melibatkan penggunaan perencat autophagy bersama ubat penekan tumor yang disebut Nutlin.
Walaupun obat ini diketahui dapat menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker, obat ini tidak terkait dengan memicu kematian sel. Oleh itu, para penyelidik ingin mengetahui apakah, dengan memasangkannya dengan perencat autophagy, apoptosis akan diminta dengan lebih berkesan.
Sebab mengapa Thorburn dan rakan sekerja memutuskan untuk menguji kedua terapi secara bersamaan adalah kerana kedua-dua perencatan autofagis dan Nutlin diketahui meningkatkan pengeluaran PUMA, walaupun mereka melakukannya melalui saluran bebas: FOXO3a dan faktor transkripsi yang masing-masing dikenali sebagai p53.
"Apa yang ingin kita lihat," kata pengarang pertama Brent Fitzwalter, "adalah apakah kedua-dua perkara ini bersama - Nutlin bersamaan dengan perencatan autophagy - akan meningkatkan PUMA melewati titik penghambatan pertumbuhan dan kematian sel yang sebenarnya."
Setelah menganalisis serangkaian ujian yang dilakukan pada kultur sel dan model tumor barah tikus, para penyelidik gembira melihat bahawa strategi ini berfungsi seperti yang mereka harapkan.
"Hasilnya adalah bahawa kita mengubah ubat yang dapat memperlambat pertumbuhan tumor tetapi tidak dapat membunuh sel barah menjadi sel yang sekarang membunuh sel."
Andrew Thorburn
Penemuan ini, para penyelidik menambah, dapat memberikan landasan untuk ujian klinikal masa depan yang meletakkan rawatan kombinasi ini untuk menguji kesannya.
